وي، که از صحابه مخصوص امام عسکري و وکيل و کارگزار محمد بن‏عثمان بود، در سال 305هـ.ق به امر امام عصر، به نيابت برگزيده شد.
حسين، ايراني‏نژاد و از خاندان «نوبخت» بود. هنگام عيادت نايب دوم از سوي حضرت انتخاب شد. وقتي محمد بن‏عثمان وفات يافت، حسين بن‏روح بقيه روز را در خانه او ماند. خادم محمد بن‏عثمان عصا، صندوقچه و کتابي را، که از محمد مانده بود، به وي سپرد. حسين بن‏روح وقتي آنها را ديد، گفت: اين عصا از آن مولايم امام عسکري است؛ صندوقچه حاوي انگشتر امامان است و قنوت ائمه در کتاب ثبت شده است. [1] .
پس از مدتي، اولين نامه در يکشنبه پنجم شوال سيصد و پنج هجري قمري، از ناحيه مقدس امام عصر ارواحنا له الفداء به وي رسيد. در آن نامه چنين نوشته بود: «ماوي [حسين بن‏روح] را مي‏شناسيم. خداوند تمام خوبيها و خشنوديهاي خود را به او بشناساند و با عنايات خود او را خوشحال کند. از نامه او آگاه شديم و به او در مسؤوليتي که به او واگذار کرده‏ايم، اطمينان داريم. او نزد ما مقامي دارد که سبب خشنودي او است. خداوند احسانش را به او افزونتر کند». [2] .
حسين بن‏روح، که بيست و يک سال نيابت امام را بر عهده داشت، از مقام علمي والايي برخوردار بود. او کتابي در فقه به نام «التأديب» [3] نوشت که علماي آن روز حوزه علميه قم محتوايش را تأييد کرده بودند. فقهاي بزرگ شهر قم در آن عصر با تمام از نکات مهمي که در زمان وي روي داد، موضوع برخورد با کتابهاي گمراه‏کننده بود.
ابوالقاسم حسين بن‏روح نوبختي سرانجام در 18 شعبان سال 326 وفات يافت و در محله نوبختيه بغداد به خاک سپرده شد.
علم و فقاهت از وي پيروي مي‏کردند. «علي بن‏بابويه»؛ محدث نامدار قم، براي ديدار با حسين بن‏روح به بغداد رفت، و پاسخ پرسشهايش را از وي دريافت کرد و به قم بازگشت. [4] .
حسين بن‏روح پايگاه اجتماعي و موقعيت ديني والايي کسب کرد تا آنجا که همه مخالفان و موافقانش او را خردمندترين مرد زمانه مي‏دانستند. البته اين امر همان فقاهت، دانش و تقواي او بود. او در برابر متعصبان و قدرتمندان روزگارش مأمور به تقيه بود. با اين همه، از سال 312 ـ 317هـ.ق گرفتار زندان خليفه مقتدر عباسي شد. اما در اين مدت هم به وسيله چند وکيل کارهاي شيعيان را سر و سامان داد. [5] .
از نکات مهمي که در زمان وي روي داد، موضوع برخورد با کتابهاي گمراه‏کننده بود. ابوجعفر محمد بن‏علي شلمغاني معروف به «ابن ابي‏العزاقر» که از علماي صاحب تأليف بود، به خاطر جاه‏طلبي و حسادت ادعاي نيابت کرد و آراي فاسد ديگري، که حلول و تناسخ را تأييد مي‏کرد، بر زبان راند. مدتي بعد، بر دست حسين بن‏روح نامه‏اي از امام زمان در لعن وي صادر شد. [6] در پي اين واقعه، مردم نزد حسين بن‏روح آمدند و از تکليفشان در مقابل کتابهاي شلمغاني ـ که خانه‏هايشان را پر کرده بود ـ پرسيدند؟ او پاسخ داد: همان را مي‏گويم که ابومحمد حسن بن‏علي عسکري علیه السلام فرموده است. وقتي در باره کتابهاي بني‏فضّال از امام حسن عسکري پرسيدند، حضرت فرمود: آنچه از ما روايت کرده‏اند، بپذيريد و هر چه از خود گفته‏اند، ترک کنيد. [7] .
ابوالقاسم حسين بن‏روح نوبختي سرانجام در 18 شعبان سال 326 وفات يافت و در محله نوبختيه بغداد به خاک سپرده شد. شيخ عباس قمي مي‏نويسد: اين مزار در يک خانه شخصي واقع شده که اگر کسي بخواهد وارد آن شود، نخست بايد از صاحبخانه اجازه بگيرد. آن وقت داخل شود... هنوز اهل خيري پيدا نشده تا اين خانه را بخرد و صحن مناسبي همراه با چند ايوان و حوض در اطراف آن بسازد. اين کار، علاوه بر تعظيم صاحب بزرگوار آن، محل اجتماع و پناهگاه شيعيان در شهر بغداد خواهد شد. [8] .